Τα παράγωγα φαινοθειαζίνης είναι μια από τις σημαντικότερες ομάδες φαρμάκων στη σύγχρονη φαρμακολογία, που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ψυχικών διαταραχών και άλλων παθολογιών. Η ανακάλυψη των νευροληπτικών και αντιψυχωσικών επιδράσεων έγινε τυχαία, κατά την ανάπτυξη αντιαλλεργικών φαρμάκων. Εκτός από τις βασικές ιδιότητες, χαρακτηρίζονται από ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων στον ανθρώπινο οργανισμό, το οποίο εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη χημική δομή των ενώσεων.
Γενική περιγραφή
Τα παράγωγα φαινοτιαζίνης είναι οι κύριοι εκπρόσωποι των σύγχρονων αντιψυχωσικών. Η φαινοθειαζίνη, από την οποία συντίθενται οι ουσίες αυτής της φαρμακολογικής ομάδας, χρησιμοποιήθηκε παλαιότερα στην ιατρική ως ανθελμινθικό και αντισηπτικό φάρμακο, αλλά προς το παρόν έχει χάσει τη σημασία της. Τώρα χρησιμοποιείται στη γεωργία ως εντομοκτόνος και ανθελμινθικός παράγοντας. Αυτή η ουσία δεν έχει ούτε ψυχωτικές ούτε νευροτροπικές ιδιότητες.
Το 1945, Γάλλοι ερευνητές ανακάλυψαν ότι όταν οι ρίζες Ν-διαλκυλαμινοαλκυλίου εισάγονται στον τύπο τουμπορείτε να πάρετε ενώσεις με αντιψυχωτική δράση.
Γενικά, η χημική δομή των νευροληπτικών παραγώγων μπορεί να αναπαρασταθεί ως εξής:
Φαρμακολογική δράση
Μεταξύ των παραγώγων φαινοθειαζίνης, έχουν ληφθεί φάρμακα που έχουν το ακόλουθο αποτέλεσμα:
- αντιισταμινικό;
- αντισπασμωδικό;
- αντιψυχωσικό;
- ηρεμιστικό;
- αντικαταθλιπτικό;
- υποθερμικό (μείωση της θερμοκρασίας του σώματος);
- αντιαρρυθμικό;
- αγγειοδιασταλτικό;
- αντιεμετικό;
- αύξηση της δραστηριότητας άλλων φαρμάκων: παυσίπονων, αντισπασμωδικών και υπνωτικών χαπιών.
Λόγω της ήπιας φύσης της ηρεμιστικής δράσης, τέτοια φάρμακα ονομάζονται ηρεμιστικά (από το λατινικό tran-quillns - ήσυχο, ήρεμο). Με την ανάπτυξη των μέσων αυτής της ομάδας, οι γιατροί έχουν την ευκαιρία να παρέμβουν στις ψυχικές διεργασίες ενός ατόμου. Ο κύριος μηχανισμός δράσης τους είναι να μπλοκάρουν την επίδραση της αδρεναλίνης στον δικτυωτό σχηματισμό του εγκεφάλου. Το σύστημα του φλοιού της υπόφυσης-επινεφριδίων εμπλέκεται σε αυτή τη διαδικασία.
Το πρώτο ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο ήταν η Αμιναζίνη. 10 χρόνια μετά την παραλαβή του, χρησιμοποιήθηκε ήδη από περίπου 50 εκατομμύρια ανθρώπους. Συνολικά, έχουν συντεθεί περίπου 5000 παράγωγα φαινοθειαζίνης. Από αυτά, περίπου σαράντα χρησιμοποιούνται ενεργά στη θεραπευτική πράξη.
Πεδίο εφαρμογής νευροληπτικών - παράγωγα φαινοθειαζίνης
Τα αντιψυχωσικά φάρμακα χρησιμοποιούνται για τις ακόλουθες ασθένειες:
- Ψυχικές διαταραχές: σχιζοφρένεια; νευρασθένεια; παραλήρημα, παραισθήσεις? νευρώσεις? αυπνία; άγχος και φόβος? συναισθηματική ένταση? αυξημένη διεγερσιμότητα. παραλήρημα τρέμενς και άλλα.
- Διαταραχές του αιθουσαίου συστήματος.
- Χειρουργική επέμβαση: ως συνδυασμένη γενική αναισθησία.
Μερικά φάρμακα έχουν πιο έντονη αντιψυχωτική ιδιότητα, ενώ άλλα είναι ενεργά αντιψυχωσικά. Τα παράγωγα φαινοθειαζίνης της σειράς αλειφατικών και πιπεραζίνης συνδυάζουν αντιψυχωτική δράση (εξάλειψη παραληρήματος, αυτοματισμοί) και ηρεμιστική δράση.
Φυσικές και χημικές ιδιότητες
Οι κύριες ιδιότητες αυτών των ενώσεων είναι:
- Εμφάνιση - Λευκές κρυσταλλικές σκόνες (μερικές κρεμώδεις), άοσμες.
- Υγροσκοπικότητα (απορροφήστε την υγρασία από τον αέρα).
- Καλή διαλυτότητα σε νερό, αλκοόλες, χλωροφόρμιο. Οι ενώσεις είναι αδιάλυτες στον αιθέρα και το βενζόλιο.
- Γρήγορη οξείδωση. Σε αυτή την περίπτωση, μια ρίζα μπορεί να διαχωριστεί, σχηματίζονται σουλφοξείδια, νιτρικό οξύ και άλλες ουσίες. Η διαδικασία επιταχύνεται από τη δράση του φωτός. Στη χημεία, θειικό οξύ, βρωμικό ή ιωδικό κάλιο, βρωμιούχο νερό, υπεροξείδιο του υδρογόνου, χλωραμίνη και άλλα αντιδραστήρια χρησιμοποιούνται για την οξείδωση αυτών των ενώσεων.
- Τα προϊόντα οξείδωσης των παραγώγων διαλύονται καλά μέσαοργανικούς διαλύτες. Είναι βαμμένα σε έντονα χρώματα (κόκκινο-ροζ, κίτρινο-ροζ, λιλά). Αυτή η ιδιότητα χρησιμοποιείται για την ανίχνευση και τον ποσοτικό προσδιορισμό φαρμάκων φαινοθειαζίνης καθώς και των μεταβολιτών τους σε διάφορα σωματικά υγρά.
- Εκδήλωση βασικών ιδιοκτησιών. Όταν αντιδρούν με οξέα, σχηματίζουν άλατα που έχουν τις ίδιες ιδιότητες διαλυτότητας.
- Υπό το φως, αυτές οι ουσίες και τα διαλύματά τους μπορεί να αποκτήσουν ένα ροζ χρώμα.
Τα παράγωγα φαινοθειαζίνης δεν υπάρχουν στη φύση. Λαμβάνονται συνθετικά με εκχύλιση με οργανικούς διαλύτες από αλκαλικά υδατικά διαλύματα. Τα φάρμακα φυλάσσονται σε ξηρό, σκοτεινό μέρος, ερμητικά κλεισμένο (για προστασία από την οξείδωση).
Φαρμακοκινητική
Τα νευροληπτικά, παράγωγα φαινοθειαζίνης, απορροφώνται στο αίμα κυρίως στα έντερα. Δεδομένου ότι είναι υδρόφοβης φύσης, αυτό διευκολύνει την αλληλεπίδρασή τους με τις πρωτεΐνες. Εντοπίζονται κυρίως στον εγκέφαλο, το ήπαρ και τα νεφρά.
Η απέκκριση των παραγώγων φαινοθειαζίνης συμβαίνει στα ούρα και εν μέρει στα κόπρανα. Στα ούρα, ανιχνεύονται κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών, οι οποίοι μπορεί να είναι αρκετές δεκάδες τύποι κατά τη λήψη του φαρμάκου. Ο βιολογικός μετασχηματισμός αυτών των ουσιών στο ανθρώπινο σώμα συμβαίνει σύμφωνα με τις ακόλουθες κύριες αντιδράσεις:
- οξείδωση, σχηματισμός σουλφοξειδίων, σουλφονών;
- απομεθυλίωση;
- αρωματική υδροξυλίωση.
Τοξικολογία
Όπως και με άλλα ψυχοφάρμακα, παρενέργειες και τοξικές επιδράσεις εκδηλώνονται επίσης στα παράγωγα φαινοθειαζίνης. Στην τοξικολογική χημεία, περιγράφεται ένας μεγάλος αριθμός δηλητηριάσεων, οι οποίες συχνά συμβαίνουν όταν συνδυάζονται με άλλα φάρμακα (αντιβιοτικά, ινσουλίνη, βαρβιτουρικά και άλλα). Η λήψη αυτών των φαρμάκων σε μεγάλες δόσεις μπορεί να είναι θανατηφόρα.
Αυτές οι ουσίες μπορούν να συσσωρευτούν στο ανθρώπινο σώμα. Οι θεραπευτικές δόσεις απεκκρίνονται αργά (για παράδειγμα, η "Αμιναζίνη" σε δόση 50 mg / ημέρα απεκκρίνεται εντός 3 εβδομάδων). Η φύση της δηλητηρίασης με φάρμακα με παράγωγα φαινοθειαζίνης εξαρτάται από την ηλικία, το φύλο, τη δόση και δεν έχει συγκεκριμένα συμπτώματα. Μετά τον θάνατο, αυτές οι ενώσεις και οι μεταβολίτες τους μπορούν να παραμείνουν στο ανθρώπινο σώμα για 3 μήνες. Η διάγνωση των δηλητηριασμένων ασθενών πραγματοποιείται με τη μελέτη ούρων και αίματος.
Ο ποσοτικός προσδιορισμός των παραγώγων πραγματοποιείται με διάφορες μεθόδους:
- τιτλοδότηση οξέος-βάσης;
- κεριμετρία (οξειδοαναγωγή τιτλοδότησης με δημήτριο);
- φασματοφωτομετρική μέθοδος (χρησιμοποιείται για την ανάλυση φαρμάκων που παράγονται στο εργοστάσιο);
- Μέθοδος Kjeldahl;
- ιωδομετρία;
- φωτοχρωμομετρική μέθοδος;
- βαρυμετρία;
- έμμεση σύνθετομετρική τιτλοδότηση.
Ταξινόμηση
Από τη φύση της έντονης φαρμακολογικής δράσης, διακρίνονται 2 κύριες ομάδες αυτών των φαρμάκων:
- 10-αλκυλικά παράγωγα (νευροληπτικά, ηρεμιστικά και αντιαλλεργικάεφέ);
- 10-ακυλοπαράγωγα (χρησιμοποιούνται στη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων).
Τα αλκυλικά παράγωγα φαινοθειαζίνης περιλαμβάνουν "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". Έχουν μια λιπόφιλη ομάδα με ένα τριτοταγές άζωτο στη θέση 10 (βλ. το δομικό διάγραμμα παραπάνω). Τα ακυλο-παράγωγα περιλαμβάνουν "Moracizin", "Etacizin", τα οποία περιέχουν μια καρβοξυλική ομάδα στη δομή των ενεργών μορίων.
Υπάρχει επίσης μια άλλη ταξινόμηση - ανάλογα με τη φύση των ριζών στα άτομα αζώτου. Τα συγκριτικά χαρακτηριστικά της δράσης των παραγώγων φαινοθειαζίνης και η κατανομή τους σε αυτή τη βάση δίνονται στον παρακάτω πίνακα.
| Ομάδα παραγώγων | Κύρια φαρμακολογική επίδραση | Τυπικός εκπρόσωπος | Συχνότητα παρενεργειών |
| Aliphatic | Ήπιο αντιψυχωσικό και ηρεμιστικό | χλωροπρομαζίνη | Μέτρια |
| Piperazines | Ισχυρό αντιψυχωσικό, αντιεμετικό, μέτρια αντικαταθλιπτικό, ενεργοποίηση | Trifluoperazine | Υψηλό |
| Πιπεριδίνη | Ήπιο αντιψυχωσικό, ηρεμιστικό, κατά του άγχους, διορθωτική συμπεριφορά | Θιοριδαζίνη | Χαμηλό |
Μεταξύ των φαρμάκων νέας γενιάς είναι τα ακόλουθα:
- αντικαταθλιπτικά ("Ftorocyzine");
- σημαίνει ότι διαστέλλει τα στεφανιαία αγγεία ("Nonachlazine");
- αντιαρρυθμικά φάρμακα ("Etacizin", "Etmozin");
- αντιεμετικό ("Θιαιθυλοπεραζίνη").
Αλιφατικά παράγωγα
Τα παράγωγα αλειφατικής φαινοθειαζίνης περιλαμβάνουν φάρμακα όπως:
- Υδροχλωρική χλωροπρομαζίνη (εμπορικές ονομασίες είναι Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Λεβομεπρομαζίνη ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Αλιμεμαζίνη ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Πιποθειαζίνη").
- Propazin ("Promazin").
Ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα αυτής της ομάδας είναι η χλωροπρομαζίνη. Έχει το ακόλουθο αποτέλεσμα:
- αντιψυχωσικό (μειώνει τις αυταπάτες, τις ψευδαισθήσεις σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, μειώνει την επιθετικότητα);
- ηρεμιστικό (εξάλειψη της επίδρασης, μείωση της σωματικής δραστηριότητας, αφαίρεση οξείας ψύχωσης);
- υπνωτικά χάπια (σε υψηλές δόσεις);
- αγχολυτικό (μειώνει το φόβο, το άγχος, την ένταση);
- αντιεμετικό (μερικές φορές χρησιμοποιείται για τον έλεγχο του σοβαρού εμετού);
- αντιαλλεργικό (αναστέλλοντας τους υποδοχείς ισταμίνης);
- μυοχαλαρωτικό (χαλάρωσημύες);
- υποθερμικό (μείωση της θερμοκρασίας του σώματος λόγω καταστολής του θερμορρυθμιστικού κέντρου στον υποθάλαμο);
- αυξημένη αναισθησία, υπνωτικά χάπια και άλλα φάρμακα που καταστέλλουν το κεντρικό νευρικό σύστημα.
Παράγωγα πιπεραζίνης
Τα παράγωγα φαινοθειαζίνης πιπεραζίνης περιλαμβάνουν:
- Meterazine.
- Prochlorperazine.
- Υδροχλωρική φλουφαιναζίνη ("Fluphenazine", "Fluphenazine", "Moditen").
- Εταλεραζίνη.
- Θειοπροπεραζίνη.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Υδροχλωρική τριφλουπεραζίνη ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Μεθοφαιναζάτη ("Frenolon").
Αυτά τα φάρμακα είναι πιο δραστικά ως αντιψυχωσικά, αλλά προκαλούν επίσης πιο έντονες παρενέργειες (εξωπυραμιδικές διαταραχές). Το Frenolon έχει τον λιγότερο αριθμό τέτοιων επιπλοκών.
Η τριφλουπεραζίνη είναι ένα τυπικό αντιψυχωσικό από την ομάδα των παραγώγων της φαινοθειαζίνης. Έχει πιο ενεργό αποτέλεσμα στη θεραπεία της ψύχωσης από τη χλωροπρομαζίνη. Η ηρεμιστική και αποφρακτική δράση των επινεφριδίων μειώνεται. Η περφαιναζίνη και η τριφλουπεραζίνη χρησιμοποιούνται συχνά ως αποτελεσματικά αντιεμετικά σε ασθένειες που προκαλούνται από έκθεση σε ακτινοβολία. Το Moditen-depot χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη δράση από άλλα φάρμακα αυτής της ομάδας (το θεραπευτικό αποτέλεσμα διαρκεί για 1-2 εβδομάδες).
Παράγωγα Pipedine
Ομάδα πιπεριδίνηςΤα παράγωγα φαινοθειαζίνης περιλαμβάνουν τα ακόλουθα φάρμακα:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Πιποθειαζίνη ("Piportil").
- Melleril.
- Θειοδαζίνη.
Αυτά τα φάρμακα είναι λιγότερο δραστικά και έχουν λιγότερες παρενέργειες. Έχουν καλή ηρεμιστική δράση χωρίς υπνηλία. Λόγω της μεγαλύτερης ασφάλειάς τους, συχνά συνταγογραφούνται σε ασθενείς σε μεγάλη ηλικία. Ωστόσο, όταν λαμβάνονται σε υψηλές δόσεις, μπορεί να προκαλέσουν καρδιοτοξικές επιδράσεις και καταστροφή του αμφιβληστροειδούς. Η πιποθειαζίνη έχει μακροχρόνια δράση για ένα μήνα, επομένως χρησιμοποιείται στη θεραπεία σοβαρών ψυχικών διαταραχών σε εξωτερικούς ασθενείς.
Αντενδείξεις και υπερδοσολογία
Αντενδείξεις σχετικά με τη χρήση τυπικών αντιψυχωσικών για καθεμία από τις τρεις ομάδες που αναφέρονται παραπάνω φαίνονται στον πίνακα:
| Όνομα φαρμάκου | Περιορισμοί | Υπερδοσολογία |
| "χλωροπρομαζίνη" |
1. Περίοδος εγκυμοσύνης και θηλασμού. 2. Ατομική δυσανεξία στα συστατικά. 3. Κώμα, κατάθλιψη ΚΝΣ. 4. Σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. 5. Χολολιθίαση και ουρολιθίαση. 6. Οξύ εγκεφαλοαγγειακό ατύχημα και εγκεφαλική βλάβη στην οξεία περίοδο. 7. Μειωμένη παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών. 8. Καρδιακή ανεπάρκεια στο στάδιο της αντιρρόπησης, σοβαρές καρδιακές παθολογίεςαγγειακό σύστημα. 9. Θρομβοεμβολή, αιματολογικές παθήσεις. 10. Ελκώδεις βλάβες του γαστρεντερικού σωλήνα (στην οξεία περίοδο). 11. Γλαύκωμα κλειστής γωνίας. 12. Ηλικία παιδιών έως 1 έτους. |
Νευροληπτικό σύνδρομο (υψηλός μυϊκός τόνος, ψυχικές διαταραχές, πυρετός), υπόταση, τοξική ηπατική βλάβη, υποθερμία |
| "Trifluoperazine" |
1. Σελ. 1-4, 8, 9 της προηγούμενης θεραπείας. 2. Παιδιά κάτω των 3 ετών. |
Υπόταση, αρρυθμία, ταχυκαρδία, διαταραχές στην οπτική αντίληψη και αντανακλαστικά, σοκ, σπασμοί, αποπροσανατολισμός, αναπνευστική καταστολή, ανησυχία, υποθερμία, διαστολή της κόρης. |
| "Θιοριδαζίνη" |
1. Σελ. 1-4, 6, 8, 12 (βλ. "Χλωροπρομαζίνη"). 2. Νόσος πορφυρίνης. 3. κατάθλιψη. 4. Με προσοχή, διορίστε ασθενείς με παθολογίες σύμφωνα με τις παραγράφους. 4, 7, 10, 11 (βλ. "Χλωροπρομαζίνη"), καθώς και κατάχρηση αλκοόλ, καρκίνος του μαστού, υπερπλασία προστάτη, επιληψία, διαταραχή της αναπνευστικής λειτουργίας, σύνδρομο Reye και σε μεγάλη ηλικία. |
Υπνηλία, προβλήματα ούρησης, κώμα, σύγχυση, ξηροστομία, υπόταση, σπασμοί, αναπνευστική καταστολή. |
Παρενέργειες
Τα περισσότερα νευροληπτικά με βάση τη φαινοθειαζίνη είναι «τυπικά» όσον αφορά τις παρενέργειες, δηλαδή προκαλούν εξωπυραμιδικές διαταραχές (σημείαπαρκινσονισμός):
- αυξημένος μυϊκός τόνος;
- τρόμος;
- κινητική καθυστέρηση (επιβράδυνση ενεργών κινήσεων);
- μάσκα προσώπου, σπάνια αναβοσβήνει;
- πάγωμα σε μια στάση και άλλα συμπτώματα που σταδιακά αυξάνονται.
Φαινοθειαζινικά αντιψυχωσικά προκαλούν τις ακόλουθες πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες:
- αποπροσανατολισμός στο διάστημα;
- αλλεργικές αντιδράσεις στο δέρμα και τους βλεννογόνους, μελάγχρωση, ευαισθησία στο ηλιακό φως;
- διαταραχή εμμήνου ρύσεως;
- γαλακτόρροια (μη φυσιολογική έκκριση γάλακτος από τους μαστικούς αδένες, που δεν σχετίζεται με το θηλασμό);
- σπαστικές συσπάσεις των μυών του προσώπου και του λαιμού;
- ανικανότητα;
- αυξητική στήθους;
- υπερθερμία;
- μείωση της αρτηριακής πίεσης και οι διακυμάνσεις της;
- κινητική ανησυχία, ανησυχία;
- ταχυκαρδία;
- υπνηλία;
- μειωμένη παραγωγή σιελογόνων και πεπτικών αδένων, αίσθημα ξηροστομίας;
- μειωμένη γαστρεντερική κινητικότητα;
- αιμολυτική αναιμία;
- κατακράτηση ούρων.
Πολλά από αυτά τα φάρμακα προκαλούν εθισμό όταν λαμβάνονται μακροχρόνια.
Αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα
Οι περιορισμοί στη συγχορήγηση παραγώγων φαινοθειαζίνης σχετίζονται με τα φαινόμενα που οδηγούν σε υπερδοσολογία καιπαρενέργειες. Δεν συνιστάται ο συνδυασμός τους με τις ακόλουθες ουσίες:
- αλκοόλ (αυξημένες ηρεμιστικές ιδιότητες);
- φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση στην υπέρταση, β-αναστολείς (ανάπτυξη ορθοστατικής υπότασης),
- "Βρωμοκριπτίνη" (αύξηση της συγκέντρωσης της προλακτίνης στο αίμα, που οδηγεί σε ορμονικές διαταραχές),
- φάρμακα που καταστέλλουν το κεντρικό νευρικό σύστημα (αντισπασμωδικά, ναρκωτικά παυσίπονα, βαρβιτουρικά, υπνωτικά χάπια) - η εμφάνιση σοβαρών καταθλιπτικών καταστάσεων και άλλων ψυχικών διαταραχών·
- φάρμακα για τη θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού (υπερδραστήριος θυρεοειδής αδένας) και προϊόντα που περιέχουν λίθιο, καθώς αυτό αυξάνει την πιθανότητα εξωπυραμιδικών διαταραχών και αυξάνει τη σοβαρότητά τους.
- αντιπηκτικά (ανάπτυξη ακοκκιοκυτταραιμίας, που εκδηλώνεται κλινικά με τη μορφή συχνών λοιμωδών νοσημάτων, ελκωτικών βλαβών των βλεννογόνων· οι επιπλοκές της είναι τοξική ηπατίτιδα, πνευμονία, νεκρωτική εντεροπάθεια).
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις ενδείξεις, τις αντενδείξεις και τις παρενέργειες, ανατρέξτε στις οδηγίες για αυτά τα φάρμακα.
