Το μέλλον της ιατρικής είναι εξατομικευμένες μέθοδοι επιλεκτικής επιρροής σε μεμονωμένα κυτταρικά συστήματα που είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη και την πορεία μιας συγκεκριμένης ασθένειας. Η κύρια κατηγορία θεραπευτικών στόχων σε αυτή την περίπτωση είναι οι πρωτεΐνες της κυτταρικής μεμβράνης ως δομές που είναι υπεύθυνες για την παροχή άμεσης μετάδοσης σήματος στο κύτταρο. Ήδη σήμερα, σχεδόν τα μισά από τα φάρμακα επηρεάζουν τις κυτταρικές μεμβράνες και θα υπάρξουν μόνο περισσότερα από αυτά στο μέλλον. Αυτό το άρθρο είναι αφιερωμένο στη γνωριμία με τον βιολογικό ρόλο των μεμβρανικών πρωτεϊνών.
Δομή και λειτουργία της κυτταρικής μεμβράνης
Από το σχολικό μάθημα, πολλοί θυμούνται τη δομή της δομικής μονάδας του σώματος - του κυττάρου. Ξεχωριστή θέση στη δομή ενός ζωντανού κυττάρου παίζει το πλασμάλεμα (μεμβράνη), που διαχωρίζει τον ενδοκυτταρικό χώρο από το περιβάλλον του. Έτσι, η κύρια λειτουργία του είναι να δημιουργεί ένα φράγμα μεταξύ του κυτταρικού περιεχομένου και του εξωκυτταρικού χώρου. Αλλά αυτή δεν είναι η μόνη λειτουργία του πλασμαλήμματος. Μεταξύ άλλων λειτουργιών της μεμβράνης που σχετίζονται μεπρώτα απ 'όλα με μεμβρανικές πρωτεΐνες, εκκρίνουν:
- Προστατευτικό (δεσμεύει αντιγόνα και εμποδίζει τη διείσδυσή τους στο κύτταρο).
- Μεταφορά (διασφάλιση της ανταλλαγής ουσιών μεταξύ του κυττάρου και του περιβάλλοντος).
- Σήμα (τα ενσωματωμένα πρωτεϊνικά σύμπλοκα υποδοχέα παρέχουν ευερεθιστότητα των κυττάρων και την απόκρισή τους σε διάφορες εξωτερικές επιδράσεις).
- Ενέργεια - μετασχηματισμός διαφορετικών μορφών ενέργειας: μηχανική (μαστίγια και βλεφαρίδες), ηλεκτρική (νευρική ώθηση) και χημική (σύνθεση μορίων τριφωσφορικού οξέος αδενοσίνης).
- Επαφή (παροχή επικοινωνίας μεταξύ των κυττάρων χρησιμοποιώντας δεσμοσώματα και πλασμοδεσμώματα, καθώς και πτυχώσεις και αποφύσεις του πλασμολήμματος).
Δομή των μεμβρανών
Η κυτταρική μεμβράνη είναι ένα διπλό στρώμα λιπιδίων. Η διπλή στιβάδα σχηματίζεται λόγω της παρουσίας στο μόριο λιπιδίων δύο μερών με διαφορετικές ιδιότητες - ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο τμήμα. Το εξωτερικό στρώμα των μεμβρανών σχηματίζεται από πολικές «κεφαλές» με υδρόφιλες ιδιότητες και οι υδρόφοβες «ουρές» των λιπιδίων στρέφονται μέσα στη διπλή στιβάδα. Εκτός από τα λιπίδια, η δομή των μεμβρανών περιλαμβάνει πρωτεΐνες. Το 1972, οι Αμερικανοί μικροβιολόγοι S. D. Singer (S. Jonathan Singer) και G. L. Ο Nicholson (Garth L. Nicolson) πρότεινε ένα μοντέλο υγρού-μωσαϊκού της δομής της μεμβράνης, σύμφωνα με το οποίο οι πρωτεΐνες της μεμβράνης «επιπλέουν» στη λιπιδική διπλοστοιβάδα. Αυτό το μοντέλο συμπληρώθηκε από τον Γερμανό βιολόγο Kai Simons (1997) όσον αφορά το σχηματισμό ορισμένων, πυκνότερων περιοχών με σχετικές πρωτεΐνες (λιπιδικές σχεδίες) που παρασύρονται ελεύθερα στη διπλή στιβάδα της μεμβράνης.
Χωρική δομή πρωτεϊνών μεμβράνης
Σε διαφορετικά κύτταρα, η αναλογία λιπιδίων και πρωτεϊνών είναι διαφορετική (από 25 έως 75% των πρωτεϊνών ως προς το ξηρό βάρος) και εντοπίζονται άνισα. Ανά τοποθεσία, οι πρωτεΐνες μπορεί να είναι:
- Ολοκληρωμένο (διαμεμβράνη) - ενσωματωμένο στη μεμβράνη. Ταυτόχρονα, διεισδύουν στη μεμβράνη, μερικές φορές επανειλημμένα. Οι εξωκυτταρικές τους περιοχές συχνά φέρουν αλυσίδες ολιγοσακχαριτών, σχηματίζοντας συστάδες γλυκοπρωτεϊνών.
- Περιφερικό - βρίσκεται κυρίως στο εσωτερικό των μεμβρανών. Η επικοινωνία με τα λιπίδια της μεμβράνης παρέχεται από αναστρέψιμους δεσμούς υδρογόνου.
- Αγκυρωμένο - βρίσκεται κυρίως στο εξωτερικό του κυττάρου και η "άγκυρα" που τα συγκρατεί στην επιφάνεια είναι ένα μόριο λιπιδίου βυθισμένο στη διπλή στιβάδα.
Λειτουργικότητα και ευθύνες
Ο βιολογικός ρόλος των μεμβρανικών πρωτεϊνών είναι ποικίλος και εξαρτάται από τη δομή και τη θέση τους. Περιλαμβάνουν πρωτεΐνες υποδοχέα, πρωτεΐνες καναλιού (ιονικές και πορίνες), μεταφορείς, κινητήρες και δομικές πρωτεϊνικές ομάδες. Όλοι οι τύποι υποδοχέων πρωτεΐνης μεμβράνης, ως απόκριση σε οποιαδήποτε πρόσκρουση, αλλάζουν τη χωρική τους δομή και σχηματίζουν την απόκριση του κυττάρου. Για παράδειγμα, ο υποδοχέας ινσουλίνης ρυθμίζει την είσοδο γλυκόζης στο κύτταρο και η ροδοψίνη στα ευαίσθητα κύτταρα του οργάνου της όρασης πυροδοτεί έναν καταρράκτη αντιδράσεων που οδηγούν στην εμφάνιση νευρικής ώθησης. Ο ρόλος των διαύλων πρωτεΐνης μεμβράνης είναι να μεταφέρουν ιόντα και να διατηρούν τη διαφορά στις συγκεντρώσεις τους (βαθμίδα) μεταξύ του εσωτερικού και του εξωτερικού περιβάλλοντος. Για παράδειγμα,Οι αντλίες νατρίου-καλίου παρέχουν την ανταλλαγή των αντίστοιχων ιόντων και την ενεργό μεταφορά ουσιών. Οι πορίνες - μέσω των πρωτεϊνών - εμπλέκονται στη μεταφορά μορίων νερού, μεταφορείς - στη μεταφορά ορισμένων ουσιών έναντι μιας βαθμίδας συγκέντρωσης. Στα βακτήρια και τα πρωτόζωα, η κίνηση των μαστιγίων παρέχεται από κινητήρες μοριακών πρωτεϊνών. Οι δομικές πρωτεΐνες της μεμβράνης υποστηρίζουν την ίδια τη μεμβράνη και διασφαλίζουν την αλληλεπίδραση άλλων πρωτεϊνών της μεμβράνης του πλάσματος.
Μεμβρανικές πρωτεΐνες, πρωτεϊνική μεμβράνη
Η μεμβράνη είναι ένα δυναμικό και πολύ ενεργό περιβάλλον, και όχι μια αδρανής μήτρα για τις πρωτεΐνες που βρίσκονται και λειτουργούν σε αυτήν. Επηρεάζει σημαντικά το έργο των πρωτεϊνών της μεμβράνης και οι λιπιδικές σχεδίες, που κινούνται, σχηματίζουν νέους συνειρμικούς δεσμούς πρωτεϊνικών μορίων. Πολλές πρωτεΐνες απλά δεν λειτουργούν χωρίς συνεργάτες και η διαμοριακή τους αλληλεπίδραση παρέχεται από τη φύση του λιπιδικού στρώματος των μεμβρανών, η δομική οργάνωση του οποίου, με τη σειρά του, εξαρτάται από τις δομικές πρωτεΐνες. Οι διαταραχές σε αυτόν τον ευαίσθητο μηχανισμό αλληλεπίδρασης και αλληλεξάρτησης οδηγούν σε δυσλειτουργία των πρωτεϊνών της μεμβράνης και σε μια σειρά ασθενειών, όπως ο διαβήτης και οι κακοήθεις όγκοι.
Δομική οργάνωση
Οι σύγχρονες ιδέες για τη δομή και τη δομή των πρωτεϊνών της μεμβράνης βασίζονται στο γεγονός ότι στο περιφερειακό τμήμα της μεμβράνης, οι περισσότερες από αυτές σπάνια αποτελούνται από μία, συχνότερα από πολλές συσχετισμένες ολιγομεριζόμενες άλφα-έλικες. Επιπλέον, αυτή η δομή είναι το κλειδί για την απόδοση της λειτουργίας. Ωστόσο, είναι η ταξινόμηση των πρωτεϊνών ανά τύποοι δομές μπορούν να επιφέρουν πολλές περισσότερες εκπλήξεις. Από περισσότερες από εκατό περιγραφόμενες πρωτεΐνες, η πιο μελετημένη πρωτεΐνη μεμβράνης όσον αφορά τον τύπο ολιγομερισμού είναι η γλυκοφορίνη Α (πρωτεΐνη ερυθροκυττάρων). Για τις διαμεμβρανικές πρωτεΐνες, η κατάσταση φαίνεται πιο περίπλοκη - έχει περιγραφεί μόνο μία πρωτεΐνη (το κέντρο φωτοσυνθετικής αντίδρασης των βακτηρίων - βακτηριοροδοψίνη). Δεδομένου του υψηλού μοριακού βάρους των πρωτεϊνών της μεμβράνης (10-240 χιλιάδες d alton), οι μοριακοί βιολόγοι έχουν ένα ευρύ πεδίο έρευνας.
Συστήματα σηματοδότησης κυψελών
Μεταξύ όλων των πρωτεϊνών της πλασματικής μεμβράνης, μια ιδιαίτερη θέση κατέχουν οι πρωτεΐνες των υποδοχέων. Είναι αυτοί που ρυθμίζουν ποια σήματα εισέρχονται στο κύτταρο και ποια όχι. Σε όλα τα πολυκύτταρα και ορισμένα βακτήρια, οι πληροφορίες μεταδίδονται μέσω ειδικών μορίων (σήμα). Μεταξύ αυτών των παραγόντων σηματοδότησης είναι οι ορμόνες (πρωτεΐνες που εκκρίνονται ειδικά από τα κύτταρα), οι μη πρωτεϊνικοί σχηματισμοί και τα μεμονωμένα ιόντα. Το τελευταίο μπορεί να απελευθερωθεί όταν τα γειτονικά κύτταρα είναι κατεστραμμένα και προκαλούν μια σειρά αντιδράσεων με τη μορφή ενός συνδρόμου πόνου, του κύριου αμυντικού μηχανισμού του οργανισμού.
Στόχοι για τη φαρμακολογία
Οι πρωτεΐνες της μεμβράνης είναι οι κύριοι στόχοι της φαρμακολογίας, αφού είναι τα σημεία από τα οποία περνούν τα περισσότερα σήματα. "Στόχευση" ενός φαρμάκου, διασφάλιση της υψηλής επιλεκτικότητάς του - αυτό είναι το κύριο καθήκον για τη δημιουργία ενός φαρμακολογικού παράγοντα. Μια επιλεκτική επίδραση μόνο σε έναν συγκεκριμένο τύπο ή ακόμα και σε έναν υποτύπο του υποδοχέα είναι μια επίδραση μόνο σε έναν τύπο κυττάρων του σώματος. Τόσο επιλεκτικόη έκθεση μπορεί, για παράδειγμα, να διακρίνει τα καρκινικά κύτταρα από τα φυσιολογικά.
Ναρκωτικά του μέλλοντος
Οι ιδιότητες και τα χαρακτηριστικά των μεμβρανικών πρωτεϊνών χρησιμοποιούνται ήδη στη δημιουργία φαρμάκων νέας γενιάς. Αυτές οι τεχνολογίες βασίζονται στη δημιουργία αρθρωτών φαρμακολογικών δομών από πολλά μόρια ή νανοσωματίδια «διασταυρωμένα» μεταξύ τους. Το τμήμα «στόχευσης» αναγνωρίζει ορισμένες πρωτεΐνες υποδοχέα στην κυτταρική μεμβράνη (για παράδειγμα, αυτές που σχετίζονται με την ανάπτυξη ογκολογικών ασθενειών). Σε αυτό το μέρος προστίθεται ένας παράγοντας καταστροφής της μεμβράνης ή ένας αναστολέας στις διαδικασίες παραγωγής πρωτεΐνης στο κύτταρο. Η ανάπτυξη απόπτωσης (το πρόγραμμα του δικού του θανάτου) ή άλλου μηχανισμού του καταρράκτη των ενδοκυτταρικών μετασχηματισμών οδηγεί στο επιθυμητό αποτέλεσμα της έκθεσης σε έναν φαρμακολογικό παράγοντα. Ως αποτέλεσμα, έχουμε ένα φάρμακο με ελάχιστες παρενέργειες. Τα πρώτα τέτοια φάρμακα για την καταπολέμηση του καρκίνου βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές και σύντομα θα γίνουν εξαιρετικά αποτελεσματικές θεραπείες.
Δομική γονιδιωματική
Η σύγχρονη επιστήμη των μορίων πρωτεΐνης κινείται όλο και περισσότερο στην τεχνολογία της πληροφορίας. Ένας εκτενής δρόμος έρευνας - να μελετήσει και να περιγράψει οτιδήποτε μπορεί να αποθηκευτεί σε βάσεις δεδομένων υπολογιστών και στη συνέχεια να αναζητήσει τρόπους εφαρμογής αυτής της γνώσης - αυτός είναι ο στόχος των σύγχρονων μοριακών βιολόγων. Μόλις πριν από δεκαπέντε χρόνια ξεκίνησε το παγκόσμιο έργο ανθρώπινου γονιδιώματος και έχουμε ήδη έναν χάρτη αλληλουχίας των ανθρώπινων γονιδίων. Το δεύτερο έργο, που σκοπό έχει να ορίσειη χωρική δομή όλων των «βασικών πρωτεϊνών» - δομική γονιδιωματική - απέχει ακόμη πολύ από το να έχει ολοκληρωθεί. Η χωρική δομή έχει μέχρι στιγμής προσδιοριστεί μόνο για 60.000 από περισσότερες από πέντε εκατομμύρια ανθρώπινες πρωτεΐνες. Και ενώ οι επιστήμονες έχουν καλλιεργήσει μόνο φωτεινά χοιρίδια και ανθεκτικές στο κρύο ντομάτες με το γονίδιο του σολομού, οι τεχνολογίες δομικής γονιδιωματικής παραμένουν ένα στάδιο επιστημονικής γνώσης, η πρακτική εφαρμογή του οποίου δεν θα αργήσει να έρθει.
